Telomery, telomeraza i nowotwory

Większość DNA w komórkach eukariotycznych znajduje się w jądrze komórkowym. Kiedy komórka ulega podziałowi, DNA, dotąd nieupakowane ściśle, zaczyna kondensować. Chromosomy ujawniają się jako pałeczkowate struktury, najlepiej widoczne w stadium metafazy podziału komórkowego. Chromosomy te składają się z DNA oraz z białek, które to białka służą między innymi odpowiedniemu spakowaniu kwasu nukleinowego.

Charakterystycznymi częściami chromosomu są telomery. Telomery są kompleksowymi strukturami, złożonymi z DNA oraz białek, znajdującymi się na końcach chromosomu. Ich zadaniem jest ochrona chromosomu przed uszkodzeniami podczas procesów zachodzących przy podziale komórki i utrzymywanie jego stabilności.

Chromosomy (szare) z telomerami (białe)/ źródło: wikipedia (domena publiczna)

W komórkach ludzkich długość telomerów wynosi kilka tysięcy par zasad, a sam telomer składa się z powtarzających się sekwencji TTAGGG ułożonych w skomplikowany przestrzenny poczwórny kompleks – kwadrupleks, bogaty w guaniny.

Przestrzenna kwadrupleksowa struktura telomeru źródło: wiki; Iridios (CC BY-SA 3.0)

Podczas podziałów komórkowych telomery ulegają skróceniu. Dzieje się tak za każdym razem, ze względu na fakt, że polimeraza DNA nie jest w stanie „sięgnąć” do końca chromosomu, aby przeprowadzić replikację. Gdyby telomerów nie było, komórka traciłaby informację zakodowaną na końcu łańcucha. Dzięki istnieniu telomerów traci tylko je – niczego niekodujące fragmenty DNA.

Uważa się zatem, że skracanie telomerów oznacza określoną liczbę podziałów, przez które komórka może przejść. Kiedy telomery są coraz krótsze, komórka starzeje się. Wreszcie, kiedy staną się na tyle krótkie, że tracą swoją przestrzenną strukturę, komórka przestaje się dzielić i umiera.

Ratunkiem dla komórek w tej sytuacji jest enzym, a raczej kompleks enzymatyczny, zwany telomerazą. Telomeraza uzupełnia braki w telomerach, dodając do nich sekwencje nukleotydów (TTAGGG) i powodując tym samym ich wydłużanie. Telomeraza aktywna jest jednak tylko w pewnych typach komórek, na przykład komórkach macierzystych czy niektórych komórkach krwi.

Wyjaśnienie roli telomerów i telomerazy w ochronie chromosomów wyróżnione zostało w 2009 roku Nagrodą Nobla dla Elizabeth Blackburn, Carol Greider i Jacka Szostaka.

Kwestią, która obecnie zajmuje wiele zespołów naukowców, jest pytanie: co ma związek z ryzykiem powstawania nowotworów u ludzi – skracanie telomerów w trakcie podziałów komórkowych czy raczej ich wydłużanie dzięki aktywności telomerazy?

Wiele dotychczas przeprowadzonych badań wykazało, że obecność krótkich telomerów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem nowotworów. Skrócone telomery (w stosunku do telomerów u osób zdrowych) wykrywano w przypadkach nowotworów głowy i szyi, płuc, sutka, jajnika, żołądka czy jelita grubego. Szczególnie krótkie telomery występowały u pacjentów z rakiem żołądka. Teoria, że zwiększone ryzyko powstania nowotworu związane jest w jakiś sposób ze skracaniem telomerów, ma dość przekonujące wyjaśnienie. Telomery odgrywają ważną rolę w utrzymaniu stabilności genomu. W trakcie podziałów komórki telomery robią się coraz krótsze, co wiedzie do aktywacji telomerazy. Enzym ten powoduje, że komórka ze skracającymi się telomerami nie starzeje się i nie umiera, ale żyje i dzieli się dalej. Prowadzić to może do gromadzenia się mutacji, a w konsekwencji do zmian nowotworowych.

Problem w tym, że większość badań postulujących ten związek – krótkie telomery i nowotwór – przeprowadzana była już po stwierdzeniu obecności nowotworu. Trudno zatem wnioskować na ich podstawie o związku przyczynowo-skutkowym.

Może więc ryzyko nowotworu wiąże się z wydłużaniem telomerów? Badania takie przeprowadzono na komórkach krwi, leukocytach, pobranych od pacjentów z różnymi typami nowotworów: piersi, płuc, a także czerniakiem czy pierwotnym rakiem wątroby. Okazało się, że w istocie – pacjenci tacy mieli dłuższe telomery w chromosomach leukocytów, niż osoby zdrowe. Zaproponowane wyjaśnienie brzmiało znajomo – telomeraza powoduje wydłużenie chromosomów, co wiąże się z niewchodzeniem komórki w procesy starzenia się czy apoptozy, dzięki czemu gromadzą się w niej mutacje, co zwiększa ryzyko powstania nowotworów. Jednakowoż podkreśla się ważną kwestię – ze względu na dynamiczne zmiany, jakim podlegają komórki układu immunologicznego, nie są one prawdopodobnie najlepszym modelem doświadczalnym w tego typu badaniach.

Istnieją również dobrze udokumentowane dane, że nie ma zależności między długością telomerów a ryzykiem nowotworzenia. A ściślej – nie ma takiej zależności między długością telomerów jako takich, w ogóle. Wydaje się raczej, że w przypadkach niektórych nowotworów znaczenie ma długość telomerów na konkretnych chromosomach. Niewątpliwie niezbędne są więc dalsze szeroko zakrojone badania, odnoszące się do kwestii długości telomerów na określonych chromosomach w określonych przypadkach nowotworów.

Długość telomerów to wynik równowagi procesów ich skracania i wydłużania. Jeśli równowaga ta ulegnie zaburzeniu, i ekstremalnie długie i ekstremalnie krótkie telomery mogą wiązać się z nowotworzeniem. Wiele badań jeszcze potrzeba, aby móc na podstawie telomerów/testów związanych z telomerami wnioskować o ryzyku raka oraz o możliwościach terapeutycznych i/lub profilaktycznych.

Literatura:

1. Lu W et al. Telomeres – structure, function and regulation. Exp Cell Res 2013, 319: 133-141.

2. Hou L et al. Surrogate tissue telomere length and cancer risk: Shorter or Longer? Cancer Lett 2012, 319, 130-135.

Autorka: Ewa Krawczyk, Sporothrix